WASHINGTON.– El camino de Amanda Twinam para entender las causas de la fatiga que la aquejaba desde hacía décadas arrancó a los 28 años, cuando le diagnosticaron cáncer de mama, le practicaron una mastectomía y recibió quimioterapia. La medicación de la quimio la descomponía y desencadenaba convulsiones que la obligaron a consultar con un reumatólogo.

En los análisis del sangre, el especialista encontró marcadores de enfermedades autoinmunes y, sin embargo, ninguno de los diagnósticos posibles se ajustaba enteramente al caso de Amanda. “Mi principal queja era por la fatiga; de hecho, a veces era mi único problema”, dice Amanda, que cuando estaba en la secundaria tuvo una probable infección de mononucleosis que la dejó agotada durante meses. “Pero nadie sabía decirme qué hacer”, recuerda.

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En 2015, tras realizarse nuevos estudios, descubrieron que Amanda era portadora de una predisposición genética al cáncer conocida como síndrome de Li-Fraumeni. Poco después, le detectaron un segundo cáncer de mama y Amanda fue sometida a una segunda mastectomía. Pero ella sabía que había algo más…

Hoy Amanda tiene 44 años. Cuando llegó a los 40, empezó a tener problemas para caminar y mantenerse en pie. Tuvo que dejar su trabajo de abogada de tiempo completo en Albany, Nueva York, para aceptar un trabajo de medio tiempo: no podía ocuparse de las causas legales a su cargo, de criar a su pequeña hija y de atender sus propios padecimientos.

“Era una persona cada vez menos funcional. no tenía explicación para lo que me pasaba y eso me volvía loca –rememora Amanda–. Los médicos no sabían qué hacer conmigo”. Así que emprendió un camino de varios años para entender las causas de su cansancio constante, de sus neuropatías, de su debilidad muscular y otros problemas.

Y sus obstinados esfuerzos condujeron a un nuevo descubrimiento científico de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH) y a una nueva y prometedora línea de investigación que podría ayudar a otras personas con fatiga crónica, incluidos los pacientes que sufren los efectos del Covid largo.

“Nos entusiasmaba mucho la posibilidad de probar con fármacos” para tratar el problema identificado en Amanda, expresa Paul Wang, investigador de los NIH que encabezó los estudios.

Las señales de alerta de que Amanda tenía una enfermedad crónica no identificada comenzaron después de su caso sospechoso de mononucleosis durante la escuela secundaria. Ella siente que nunca se recuperó por completo. Un importante indicio: cuando estaba en la universidad, después de hacer ejercicio físico, no experimentaba una descarga de endorfinas. Por el contrario, “me sentía hecha un trapo”, como les decía a sus amigos.

Entre sus dos cánceres de mama, Twinam decidió volver a la universidad para obtener una maestría en salud pública. Quería comprender la ciencia bioestadística como un camino para entender lo que le pasaba a ella misma. “Me emocioné más cuando obtuve un 10 en un parcial de biología que cuando aprobé el examen final”, admite.

Las centrales eléctricas de la biología celular

En 2016, leyó un artículo sobre el síndrome de Li-Fraumeni escrito por Hwang que la dejó intrigada. El artículo describía problemas con las mitocondrias, las famosas centrales eléctricas de la biología celular, pequeñas estructuras tubulares del interior de las células que producen la energía que usan nuestros cuerpos.

El laboratorio de Hwang descubrió que las mitocondrias de las personas con este síndrome de predisposición al cáncer producen demasiada energía, que las células cancerosas aprovechan para multiplicarse y hacer metástasis. Amanda empezó a preguntarse si su versión específica del síndrome de Li-Fraumeni no estaría causando justamente el problema opuesto: falta de energía.

Amanda le envió un mensaje a Hwang con un encabezado que resultó ser crucial: “Leí con interés su reciente artículo sobre la inhibición de la respiración mitocondrial en un modelo con ratones con síndrome de Li-Fraumeni”.

Hwang, que dirige un laboratorio en el Instituto Nacional del Corazón, Pulmones y Sangre, le respondió al día siguiente: “Sí, estoy de acuerdo con usted, es posible que su versión del síndrome de Li-Fraumeni pueda estar alterando su metabolismo y causando los síntomas de fatiga”.

Hwang estaba equivocado: la falta de energía de Amanda no tenían nada que ver con el síndrome de Li-Fraumeni. Pero para llegar a esa conclusión, a Hwang y sus colegas les llevó años de trabajo de laboratorio, incluido el desarrollo de “ratones Amanda” genéticamente modificados.

“La aparición de Amanda Twinam fue un desafío –sostiene Hwang–. Así que nos pusimos a hurgar”.

En 2017, Hwang llevó a Amanda al hospital de Bethesda. Durante una serie de estudios que le practicaron, apareció un resultado curioso: después de una breve sesión de ejercicio físico, el músculo de la pantorrilla de Amanda tardó mucho en reponer una molécula portadora de energía. En otros pacientes con síndrome de Li-Fraumeni, esta molécula se regenera en una media de 35 segundos. En Amanda tardó más del doble: 80 segundos. “Nunca habíamos visto una demora como esa”, señala Hwang.

Desconcertado, llevó al hermano y al padre de Amanda a Maryland, ya que ambos también eran portadores de un gen del síndrome de Li-Fraumeni. Pero en la prueba de producción de energía, ambos hombres mostraron un rápido rebote de energía, a diferencia de ella. Y ninguno de los dos se había quejado nunca de fatiga grave.

La excepción seguía siendo Amanda.

Hwang ahora tenía pruebas contundentes de que los problemas de energía de Amanda –tanto a nivel celular como funcional– eran causados por otra cosa. ¿Pero qué?

Casi al mismo tiempo, en 2017, Hwang recibió otra email fortuito. El doctor Brian Walitt, investigador de los NIH, había escuchado que Hwang estaba estudiando la producción de energía dentro de las mitocondrias.

A Walitt le interesaba el tema porque estaba organizando un estudio intensivo sobre un pequeño número de pacientes internados en el hospital de investigación de los NIH, a quienes les habían diagnosticado síndrome de fatiga crónica, también conocido como encefalomielitis miálgica o EM/SFC.

Ese mensaje despertó la curiosidad de Hwang: ¿y si Amanda, esta paciente con síndrome de cáncer inusual, también tuviera una enfermedad como la EM/SFC, que causa fatiga crónica?

Exceso de WASF3

Entonces inició una minuciosa búsqueda bioquímica. Descubrió que las células extraídas de la piel de Amanda parecían producir un exceso de la proteína llamada WASF3. Al estudiar al interior de las mitocondrias de Amanda, Hwang y sus colegas finalmente vieron algo sorprendente: un especie de palo encajado entre los rayos de la rueda de una bicicleta. El exceso de esa proteína estaba pegando, literalmente, los engranajes de la producción de energía.

Las mitocondrias producen energía mediante un proceso llamado respiración celular, que transforma el oxígeno y la glucosa en moléculas transportadoras de energía. En el centro de esta reacción química en cadena hay un gigante bioquímico llamado supercomplejo mitocondrial.

La proteína que Amanda producía en exceso atascaba gravemente ese supercomplejo. “Estaba haciendo que todo se desmorone, literalmente”, dice Hwang.

El extenso trabajo de laboratorio confirmó y amplió el hallazgo. En placas de células, el exceso de WASF3 redujo la producción de energía celular y reprimir su proliferación generó más energía. Los ratones criados para producir demasiada proteína defecan rápidamente lo ingerido, como le pasa a Amanda, y corren en la rueda aproximadamente la mitad del tiempo que los ratones normales.

Una última casualidad amplió la investigación de Hwang de un solo paciente a toda una población de personas enfermas: obtuvo tejido muscular de los pacientes de Walitt que sufrían fatiga crónica, o EM/SFC.

Nueve de 14 tenían un exceso de WASF3 similar al de Amanda y, en promedio, sus niveles de esa proteína eran más altos que en los voluntarios sanos. Aunque el tamaño de la muestra es pequeño, el hallazgo sugiere que este problema de represión de la producción de energía está muy extendido entre los pacientes con EM/SFC.

La investigación que se inició a partir del caso de Amanda culminó en agosto con una publicación de Hwang y sus colegas en la revista científica PNAS. Y los científicos en el pequeño campo de la investigación de la EM/SFC están entusiasmados con el descubrimiento, que apunta a una potencial y muy necesaria estrategia de tratamiento.

La EM/SFC es común –según un informe de 2015 del Instituto de Medicina de Estados Unidos, hay 2,5 millones de norteamericanos que la padecen–, pero también suele malinterpretarse.

Los fondos para la investigación en ese campo han sido escasos, y el diagnóstico muchas veces se retrasa o nunca llega. La pandemia aumentó drásticamente las filas de personas con EM/SFC, ya que los estudios revelan que hasta la mitad de las personas con Covid largo califican para ese diagnóstico. No existen análisis de sangre para identificar el trastorno, ni tratamientos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, y mucho menos una cura. Alrededor de un 25% de todos los pacientes con EM/SFC están postrados en cama.

“Lo que me más me motiva en este momento es desarrollar un tratamiento para la enfermedad”, indica Hwang. Su pequeño laboratorio de solo cuatro científicos está planeando un ensayo clínico con un fármaco que salió recientemente al mercado para otra enfermedad.

“En medicina, los descubrimientos más asombrosos a veces surgen del caso de un solo paciente” afirma el científico.

En cuanto a Amanda, después de décadas de sentirse enferma sin un diagnóstico que tuviera sentido, cree que su historia personal finalmente fue legitimada y, además, en una importante revista científica.

“Hay una gran diferencia entre el cáncer y el síndrome de fatiga crónica –diagnóstico que su reumatólogo finalmente agregó a su historia clínica, relata Amanda–. Cuando tenés cáncer, todo el mundo te cree, pero cuando decís que tenés SFC nadie te cree. Ahora finalmente puedo decir: ¡No era psicológico, no soy una fabuladora! Ahora tenemos una explicación científica”.

Por Brian Vastag

(Traducción de Jaime Arrambide)