Síndrome de Dravet: punta de lanza de la investigación contra las encefalopatías genéticas

Como cualquier otro proceso biológico, las funciones cerebrales están controladas por la acción coordinada de miles de genes en nuestro organismo. Pero en muchas ocasiones, el fallo de un único gen conlleva consecuencias catastróficas para la vida del individuo afectado y su entorno. Por ejemplo, se estima que hasta un 50 % de las epilepsias que se inician antes de los tres años de vida pueden estar causadas por mutaciones en algún gen concreto (enfermedad monogénica).

Resignarse no es una opción

En muchos casos, el diagnóstico de una de estas dolencias conlleva una perspectiva poco esperanzadora en lo que respecta a la calidad de vida y las posibilidades terapéuticas. Pero los pacientes y sus familias no están dispuestos a resignarse. Ponen todo su empeño no solo en lograr el acceso a los mejores cuidados disponibles para paliar los efectos de la enfermedad, sino también en abrir nuevos caminos que conduzcan a la curación. Y para eso cuentan como aliados indispensables a los médicos y los científicos.

Una de las enfermedades que representan de modo especial esta alianza es el síndrome de Dravet, una encefalopatía que cursa con epilepsia resistente a los fármacos, déficit cognitivo, alteraciones motoras e hiperactividad, entre otras manifestaciones.

Desde su definición como entidad clínica y la posterior identificación del gen responsable (SCN1A), los avances en el conocimiento de esta enfermedad y la apertura de nuevas posibilidades terapéuticas han aumentado a un ritmo vertiginoso.

Centro de interés

Además del empuje inestimable de las asociaciones de pacientes, existen varios factores que contribuyen a este interés. Por un lado, su incidencia es relativamente alta en el contexto de las enfermedades monogénicas (uno de cada 16 000 nacimientos), factor que cada vez se tiene más en cuenta en el sector biofarmacéutico.

Por otro lado, su fisiopatología (el mecanismo biológico que da lugar a la enfermedad) es compatible con una amplia gama de modalidades dentro del campo de la terapia génica.

En los pacientes de síndrome de Dravet solamente una de las dos copias del gen SCN1A está mutada. Por ello, una de las posibilidades terapéuticas consiste en incrementar la eficacia de la función del alelo sano. Esto se puede conseguir mediante la administración de material genético de pequeño tamaño (oligonucleótidos antisentido), que pueden llegar al cerebro a través de una punción lumbar.

La compañía Stoke Therapeutics está llevando a cabo ensayos clínicos con resultados prometedores no solo en la reducción de crisis epilépticas, sino también en otros aspectos que afectan profundamente a la calidad de vida de los pacientes.

Otro método para estimular la función del alelo sano es la expresión de activadores diseñados específicamente para el gen SCN1A. En este caso hace falta un vector de terapia génica (un mecanismo de transporte) derivado del virus adeno-asociado (AAV), porque el material genético es demasiado grande para atravesar las barreras biológicas. La compañía Encoded Therapeutics tiene previsto comenzar este año un ensayo clínico con esa estrategia.

La transferencia de copias sanas de los genes (siendo más precisos, sus regiones codificantes) es una de las modalidades “clásicas” de la terapia génica. Sin embargo, la longitud de SCN1A (6 000 pares de bases) excede la capacidad de los vectores AAV, que son actualmente los más utilizados en el cerebro.

Avances prometedores

Por eso, varios laboratorios, incluido el nuestro en el CIMA de la Universidad de Navarra, estamos desarrollando estrategias de complementación utilizando parejas de vectores. También hemos demostrado en modelos animales de síndrome de Dravet que los vectores de alta capacidad derivados de adenovirus pueden transferir la secuencia codificante completa de SCN1A a las neuronas. La confirmación de que esto logra reducir varios síntomas de la enfermedad fue un avance muy importante y prometedor.

Estas y otras estrategias desarrolladas en paralelo permiten albergar la esperanza de una mejora importante en el tratamiento del síndrome de Dravet a medio plazo, siempre que se mantenga el apoyo social, institucional e industrial a la investigación.

Aunque el síndrome de Dravet es susceptible a varios mecanismos de acción de la terapia génica, al mismo tiempo exige el máximo nivel de precisión y eficacia. Es necesario lograr una expresión fisiológica del gen SCN1A superando el umbral terapéutico, pero sin llegar a niveles excesivos.

Y por si esto fuera poco, la modificación génica debe ocurrir probablemente de manera preferente en el tipo de neurona adecuado, y en amplias zonas del cerebro. Por lo tanto, los avances en esta enfermedad pueden ser la clave para el tratamiento de muchas otras encefalopatías genéticas.

Con esta ilusión seguimos trabajando muchos profesionales de diversos ámbitos, gracias al apoyo inestimable de los pacientes y sus familias.

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation, un sitio de noticias sin fines de lucro dedicado a compartir ideas de expertos académicos.

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Rubén Hernández Alcoceba recibe fondos de Fundación para la Investigación Médica Aplicada, Ministerio de Ciencia e Innovación, Departamento de salud del Gobierno de Navarra.