Se implantan neuronas humanas en ratas y sienten lo que las ratas perciben

Un grupo de científicos ha logrado trasplantar conjuntos de neuronas humanas en los cerebros de ratas recién nacidas, una sorprendente hazaña de ingeniería biológica que podría proporcionar modelos más realistas de afecciones neurológicas como el autismo y permitir la restauración de cerebros lesionados.

En un estudio publicado la semana pasada, investigadores de la Universidad de Stanford informaron que los grupos de células humanas, conocidos como “organoides”, crecieron hasta convertirse en millones de neuronas nuevas y se conectaron a sus nuevos sistemas nerviosos. Una vez que los organoides se conectaron al cerebro de las ratas, los animales pudieron recibir indicadores sensoriales de sus bigotes y ayudar a generar señales de mando para gobernar sus movimientos.

Sergiu Pasca, el neurocientífico que dirigió la investigación, explicó que él y sus colegas ahora estaban usando las neuronas trasplantadas para aprender sobre la biología subyacente al autismo, la esquizofrenia y otros trastornos del desarrollo.

“Si realmente queremos tratar la biología de estas afecciones, vamos a necesitar modelos más complejos del cerebro humano”, afirmó Pasca.

Los estudios

En 2009, tras estudiar medicina en Rumania, Pasca se incorporó a Stanford como investigador posdoctoral para aprender a crear neuronas humanas en una placa. Él y sus colegas tomaron células de la piel de voluntarios y las bañaron en sustancias químicas que las hicieron cambiar de carácter. Con eso se hicieron más parecidas a las células embrionarias, que pueden convertirse en cualquier tejido del cuerpo.

Luego de añadir más sustancias químicas, los investigadores consiguieron que las células se convirtieran en neuronas. A continuación, observaron cómo se disparaban descargas de voltaje a lo largo de las neuronas mientras estas se encontraban en una placa.

Pasca y sus colegas volvieron a realizar el mismo experimento, esta vez con células de la piel de personas que tienen el síndrome de Timothy, una forma inusual de autismo causada por una única mutación que provoca problemas cardíacos graves, así como alteraciones del lenguaje y las habilidades sociales.

Gracias al cultivo de las neuronas del síndrome de Timothy en una placa, Pasca logró observar una serie de diferencias entre ellas y las neuronas típicas; por ejemplo, producían cantidades adicionales de sustancias químicas neurotransmisoras, como la dopamina.

Pero el análisis de células individuales solo aportaba un número limitado de pistas sobre la enfermedad. Pasca pensó que podría aprender más si estudiaba miles de neuronas unidas en circuitos llamados organoides cerebrales.

Una nueva receta química le permitió a Pasca imitar la condición dentro del cerebro en desarrollo. Bañadas en este caldo, las células de la piel se convirtieron en células cerebrales progenitoras, que a su vez se convirtieron en las marañas de neuronas que se encuentran en la capa externa del cerebro, llamada corteza.

En un estudio posterior, él y sus colegas conectaron tres organoides: uno de corteza, otro de médula espinal y un tercero de células musculares. La estimulación del organoide de corteza provocó la contracción de las células musculares.

Pero no es que los organoides sean como cerebros en miniatura. Por un lado, sus neuronas se quedan atrofiadas. Por otro, no son tan activas a nivel eléctrico como las neuronas ordinarias de un cerebro vivo. “Está claro que estos modelos tienen una serie de limitaciones”, afirmó Pasca.

En los bigotes

Los científicos empezaron a colocar los organoides en cerebros vivos, con la teoría de que una placa de Petri limitaba el desarrollo de un organoide. En 2018, el neurocientífico Fred Gage y sus colegas del Instituto Salk de Estudios Biológicos trasplantaron organoides del cerebro humano al cerebro de ratones adultos. Las neuronas humanas siguieron madurando mientras el cerebro del ratón les suministraba vasos sanguíneos.

Desde entonces, Gage y otros investigadores han implantado organoides en la parte posterior del cerebro, donde los ratones perciben las señales procedentes de los ojos. Cuando los animales veían destellos pulsantes de luz blanca, las neuronas de los organoides humanos respondían de forma muy parecida a como lo hacían las propias células del ratón, según un estudio publicado en línea en junio y que aún no ha sido revisado por pares.

Pasca y su equipo también estaban trabajando en trasplantes de organoides, pero optaron por colocarlos en roedores jóvenes en lugar de adultos. Uno o dos días después de que una rata nacía, los científicos inyectaban un organoide del tamaño de una semilla de amapola en una región del cerebro llamada corteza somatosensorial, la cual procesa el tacto, el dolor y otras señales producidas por el cuerpo. En las ratas, la región es especialmente sensible a las señales de sus bigotes.

Las neuronas humanas se multiplicaron en el cerebro de la rata hasta que eran unos tres millones, es decir un tercio de una corteza lateral de la rata. Cada célula del organoide creció seis veces más que en una placa de Petri. Las células también se volvieron tan activas como las neuronas del cerebro humano.

Lo más sorprendente es que los organoides humanos se conectaron por sí solos al cerebro de la rata. Se conectaron no solo a las neuronas cercanas, sino también a las lejanas.

Estas conexiones hicieron que las neuronas humanas fueran sensibles a los sentidos de la rata. Cuando los investigadores soplaban aire en los bigotes de la rata, su organoide humano crepitaba en respuesta.

Pasca y sus colegas también realizaron experimentos para ver cómo los organoides afectaban el comportamiento de las ratas, para lo cual usaron una fuente de agua en las cámaras en las que estaban los animales.

Aprendizaje

Tras 15 días de entrenamiento, las ratas aprendieron que podían beber de la fuente cuando su organoide era estimulado. Al parecer, los organoides humanos enviaban mensajes a las regiones del cerebro de las ratas que buscaban recompensa.

Pasca recurre a los organoides implantados para estudiar trastornos neurológicos. En un experimento, el equipo de Pasca implantó un organoide de un paciente con el síndrome de Timothy en un lado del cerebro de una rata y, en el otro lado, otro organoide que no presentaba la mutación.

Ambos organoides crecieron en las ratas. Pero las neuronas del síndrome de Timothy desarrollaron el doble de ramas que reciben señales entrantes, llamadas dendritas. Además, las dendritas eran más cortas.

Pasca espera poder observar las diferencias en el comportamiento de las ratas cuando tienen organoides cerebrales de personas con autismo y otras afecciones neurológicas. Estos experimentos podrían ayudar a revelar cómo ciertas mutaciones alteran el funcionamiento del cerebro.

Isaac Chen, neurocirujano e investigador de organoides en la Universidad de Pensilvania que no participó en la investigación, vio otra posibilidad en el estudio: la reparación de lesiones en cerebros humanos.

Chen imaginó el cultivo de organoides cerebrales a partir de la piel de un paciente con la corteza dañada. Una vez inyectados en el cerebro del paciente, los organoides podrían crecer y conectarse con neuronas sanas.

“Esta idea sin duda ya está en el aire”, expresó. “Solo es una cuestión de averiguar cómo aprovecharla y llevarla al siguiente nivel”.

© 2022 The New York Times Company

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