La viróloga argentina Andrea Gamarnik y su equipo de la Fundación Instituto Leloir (FIL) lograron un importante avance en la lucha contra el virus del zika, del que es vector el mosquito Aedes aegypti. Los investigadores hallaron un mecanismo por el que el genoma del patógeno produce ciertas moléculas pequeñas de ARN durante la infección que son fundamentales para entender cómo se multiplica y evade el sistema inmune. El descubrimiento puede abrir la puerta al desarrollo de terapias contra el zika, pero también podría ayudar a ponerle un freno a otros virus de la misma familia transmitidos por mosquitos, como el del dengue y la fiebre amarilla. La investigación, que fue publicada en la revista científica Nucleic Acid Research, revela un mecanismo que usa el patógeno para infectar con éxito las células humanas.

En 2020 por la irrupción del SARS-CoV-2 en el Laboratorio de Virología Molecular de la FIL, la actividad se multiplicaba. Y bajo la dirección de Gamarnik se dispusieron todos los recursos para poder dar respuesta a la emergencia sanitaria. Así, quedaron en un segundo plano sus estudios pioneros sobre dengue, que le valieron reconocimiento internacional, y los más incipientes sobre zika, virus que en 2016 había encendido todas las alarmas a nivel regional por su rápida expansión y los efectos que generaba sobre todo en mujeres embarazadas. Eso sucede porque el virus atraviesa la placenta y produce graves trastornos neurológicos en los recién nacidos. Las imágenes de bebés que nacían en Brasil con microcefalia dieron la vuelta al mundo.

Una vez controlada la pandemia de Covid-19, Gamarnik y su equipo pudieron retomar los trabajos que habían quedado en pausa, como tratar de comprender el mecanismo por el que el genoma del virus del zika produce ciertas moléculas pequeñas de ARN durante la infección, lo que le permite multiplicarse y evadir el sistema inmune. Sin embargo, no estaba claro cómo es el mecanismo por el que el patógeno genera esas moléculas de ARN.

“Descubrimos que el virus del zika evolucionó para producir esas moléculas de ARN porque, por medio de ellas, desactiva la respuesta antiviral de la célula, transformando a una proteína de las defensas en otra que favorece la infección. En otras palabras, la cambia de bando”, graficó Gamarnik.

Cuando una persona contrae una infección, como dengue o zika, a través de la picadura de un mosquito infectado, el virus pasa al torrente sanguíneo y debe entrar a una célula para multiplicarse. En ese momento, esta responde de inmediato y activa un sistema de alarma por medio de la producción de una proteína llamada interferón, que a su vez desencadena la fabricación de otras proteínas que apuntan a destruir al invasor. Se establece así un campo de batalla, donde la célula ataca al virus, mientras este despliega su capacidad para desactivar las alertas, “camuflarse” y pasar desapercibido.

“Si la célula logra controlar al virus, lo elimina y se acabó el asunto. Pero si el virus domina la situación y logra multiplicarse, pasará a otras células pudiendo causar síntomas y enfermedad. En este nuevo trabajo mostramos que el virus del zika produce las moléculas pequeñas de ARN para desactivar al sistema del interferón. Y lo fascinante del proceso es cómo lo hace”, afirmó Gamarnik, que dirigió el estudio que tiene a Horacio Pallarés como primer autor.

“Encontramos que esas moléculas de ARN primero activan a una proteína llamada PKR, una aliada del interferón, lo que hace pensar que se van a activar las alarmas. Pero vimos que no. Y que esa proteína, que normalmente funciona como un dique para que los virus no se multipliquen, en el caso del zika pasa a trabajar a favor del virus”, precisó Gamarnik.

Pallarés, por su parte, advirtió: “El virus del zika causó una epidemia pocos años atrás y si bien ahora no hay una alerta sanitaria mundial, sigue habiendo brotes en distintas partes del mundo. Por eso, es importante estudiarlo y entender cómo hace para contrarrestar la respuesta antiviral. Eso nos puede permitir sentar las bases para el desarrollo de antivirales o para pensar en formas innovadoras de controlarlo”.

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Detrás del hallazgo

El material genético del virus del zika consiste en una sola molécula de ARN muy larga, de unas 11.000 letras (bases), que son las que se “leen” para fabricar proteínas virales y producir más virus, explicaron los especialistas. Las moléculas pequeñas de ARN que genera el zika (igual que el del dengue) se llaman sfARNs, y son pedacitos de uno de los extremos de esa molécula larga de ARN que se desprenden y se acumulan en las células infectadas, son un subproducto de la infección.

“Hasta hace poco se pensaba que era un desecho de la infección. Ahora sabemos que son necesarias para que el virus pueda ser exitoso en la batalla contra el sistema inmune de las células humanas”, resaltó Gamarnik, que contó que para el estudio diseñaron en el laboratorio virus modificados genéticamente, a los que les sacaron la posibilidad de producir las sfARNs. Así descubrieron que quedaban indefensos frente al interferón. “En otras palabras, encontramos un talón de Aquiles del virus”, celebró Gamarnik.

Si bien hay muchos ejemplos en los que los virus inactivan proteínas de las defensas de la célula para lograr infectar y multiplicarse, el mecanismo que se describe en el nuevo paper es muy novedoso, según indicaron los expertos. Eso se debe a que el virus no inactiva a la proteína antiviral PKR, sino que le cambia la función y la transforma en una proteína que ayuda a multiplicarse más eficientemente. “Esto nos habla de un proceso evolutivo donde el virus se fue adaptando a la célula y por un proceso de selección natural o darwiniano adquirió la capacidad de usar al sistema inmune en su propio beneficio”, enfatizó la viróloga.

Para saber cómo hacen los sfARNs para que la proteína PKR funcione en favor del virus, se necesitaba usar una metodología compleja y equipamiento que no estaba disponible en el país. Así, Pallarés viajó unos meses a Estados Unidos, donde pudo realizar el estudio en colaboración con Ariel Bazzini, investigador argentino que realizó su tesis doctoral en el Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria con una beca del Conicet y ahora dirige un laboratorio en el Instituto Stowers de Kansas.

“Esto nos permitió estudiar qué le pasaba a todos los ARN de la célula humana cuando se infectan con un virus que producía o no los sfARNs. Tras analizar millones de moléculas de ARN celular en esas dos condiciones de infección encontramos que el virus del zika, por medio de la activación de PKR, bloquea la maquinaria de fabricación de proteínas como el interferón, liberándose así de los sistemas de alarma que tiene la célula cuando se infecta con un virus”, explicó Gamarnik.