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¿Por qué las mujeres padecen más enfermedades autoinmunes?

Cada cromosoma X tiene genes que, cuando están “encendidos”, producen proteínas que actúan en el interior de las células
Cada cromosoma X tiene genes que, cuando están “encendidos”, producen proteínas que actúan en el interior de las células - Créditos: @GETTY IMAGES

NUEVA YORK.– Las mujeres son mucho más propensas que los hombres a que su sistema inmunitario se vuelva contra ellas, dando lugar a una serie de las llamadas enfermedades autoinmunes, como el lupus y la esclerosis múltiple. Un estudio publicado el 1° de febrero ofrece una explicación basada en el cromosoma X.

La investigación, publicada en la revista Cell, sugiere que un conjunto especial de moléculas que actúan sobre el cromosoma X adicional que tienen las mujeres a veces puede confundir al sistema inmunitario.

Según expertos independientes, es improbable que estas moléculas sean la única causa de que las enfermedades autoinmunes afecten sobre todo a las mujeres. Pero si los resultados se confirman en otros experimentos, podría ser posible basar los nuevos tratamientos en estas moléculas, en lugar de en los fármacos actuales que debilitan todo el sistema inmunitario.

“Quizá sea una estrategia mejor”, afirma Howard Chang, genetista y dermatólogo de Stanford que dirigió el nuevo estudio.

Los embriones masculinos y femeninos llevan 22 pares idénticos de cromosomas. El par 23 es diferente: los embriones femeninos llevan dos X, mientras que los embriones masculinos llevan un X y un Y, que conducen al desarrollo de los órganos sexuales masculinos.

Cada cromosoma contiene genes que, cuando se “encienden”, producen proteínas que actúan en el interior de las células. Cabría esperar que las mujeres, con dos copias del cromosoma X, produjeran el doble de proteínas X que los hombres. Sin embargo, producen aproximadamente el mismo nivel. Esto se debe a que uno de los dos cromosomas X está silenciado.

Una molécula llamada Xist se adhiere al segundo cromosoma X “como velcro”, explica Chang. Cuando cientos de moléculas Xist se envuelven alrededor del cromosoma X, lo apagan por completo.

Crucial para la salud

Mantener en silencio un cromosoma X es crucial para la salud de la mujer. Si un gen del segundo cromosoma X escapa al control de Xist, se producirá un exceso de proteínas, algunas de las cuales podrían ser tóxicas.

En 2015, a Chang se le ocurrió que el silenciamiento propio también podría tener un lado negativo. Su epifanía se produjo mientras se preparaba para presentarse a los exámenes de la junta médica para renovar su licencia como dermatólogo.

Como parte de sus estudios, Chang tuvo que repasar las enfermedades autoinmunes, memorizando los nombres de las proteínas humanas que pueden ser atacadas por un sistema inmunitario mal dirigido. Cuando consultó la lista, le sorprendió ver algunos nombres familiares.

Cuando Chang no trabaja como dermatólogo, investiga el cromosoma X en su laboratorio. Se dio cuenta de que muchas de las proteínas implicadas en las enfermedades autoinmunes también ayudaban a Xist a silenciar el cromosoma X.

Quizá, pensó Chang, no era una coincidencia.

El nuevo estudio surgió de años de investigación en los que puso a prueba su corazonada de que las moléculas Xist podían causar enfermedades autoinmunes. Él y sus colegas estudiaron una estirpe de ratones en la que las hembras tienen un alto riesgo de padecer lupus, una enfermedad autoinmune, mientras que los machos nunca desarrollan casos graves.

Los investigadores modificaron genéticamente los ratones macho para que, al igual que las hembras, produjeran Xist. “Una vez que los ratones macho producen Xist, presentan niveles mucho peores de enfermedad inmunitaria”, afirmó Chang.

Trastornos autoinmunes

Los investigadores también descubrieron que las personas con lupus u otros dos trastornos autoinmunes tenían en la sangre altos niveles de anticuerpos contra proteínas relacionadas con Xist.

Chang sospecha que las enfermedades autoinmunes pueden surgir durante el proceso normal de muerte de las células en el cuerpo de una mujer. Las células se derraman, vertiendo sus moléculas en el torrente sanguíneo. En las mujeres, esos desechos incluyen muchas moléculas Xist y las proteínas unidas a ellas.

Cuando una célula inmunitaria encuentra una molécula Xist, también encuentra un gran número de proteínas adheridas a ella. Esta experiencia inusual puede confundir a las células inmunitarias, que entonces empiezan a fabricar por error anticuerpos contra las proteínas Xist.

Una vez que el sistema inmunitario empieza a tratar a las proteínas Xist como el enemigo, puede empezar a atacar también otras partes del cuerpo. Esto se debe a que cada célula pega fragmentos de sus proteínas en su superficie, donde las células inmunitarias pueden examinarlos. Si una célula inmunitaria encuentra un fragmento de proteína Xist, planteó Chang, matará a la célula que lo presente.

Montserrat Anguera, genetista de la Universidad de Pensilvania que no participó en el estudio, dijo que la hipótesis era plausible. Pero también señaló que algunas personas fabrican anticuerpos contra estas mismas proteínas ―incluidos los hombres― sin desarrollar enfermedades autoinmunes.

Melissa Lechner, endocrinóloga de la UCLA que tampoco participó en el trabajo, dijo que, aunque el nuevo estudio era intrigante, era posible que las proteínas Xist solo potenciaran la autoinmunidad, en lugar de actuar como una causa desencadenante. “Los datos no me permiten distinguir entre ambas cosas”, dijo.

Algunos estudios dan a entender que el cromosoma X impulsa las enfermedades autoinmunes de otras formas. Por ejemplo, es portador de varios genes de proteínas que actúan como señales entre las células inmunitarias. Si uno de esos genes escapa al silenciamiento, puede crear señales adicionales que confundan al sistema inmunitario.

El reto al que se enfrentan ahora los científicos consiste en averiguar cómo actúan colectivamente todos estos factores para producir el sesgo femenino en las enfermedades inmunitarias. “Esto es biología: es algo hermoso, pero frustrante”, dijo Anguera.

Por Carl Zimmer