La mutación genética de una niña ilumina las causas del enigmático lupus

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Gabriela Piqueras posa con su elefanta de peluche 'Kika', en su casa de Guatemala
Gabriela Piqueras posa con su elefanta de peluche 'Kika', en su casa de Guatemala

MADRID.— Las neuronas del cerebro envían pensamientos, los glóbulos blancos combaten infecciones y las plaquetas intervienen en la coagulación de la sangre. Cada célula humana sabe lo que tiene que hacer gracias a su ADN, una especie de libro de instrucciones formado por 3055 millones de letras químicas. Un equipo de científicos ha descubierto ahora que Gabriela Piqueras, una chica nacida en Madrid hace 16 años, tiene un cambio en una única letra que provoca que sufra lupus eritematoso sistémico, una enigmática enfermedad que hace que el cuerpo humano se ataque a sí mismo.

Los investigadores creen que este hallazgo abre la puerta a nuevos tratamientos contra esta dolencia, que afecta a millones de personas en el mundo. Su descubrimiento se publica en la revista Nature, el escaparate de la mejor ciencia mundial.

Piqueras habla de su enfermedad con soltura. Cuando tenía cinco años, cualquier mínimo golpe le producía un moretón y tuvo que ser ingresada en el Hospital Niño Jesús de Madrid. Desde entonces ha vivido siempre pendiente de los médicos. Su mutación genética activa en la membrana de sus células un receptor llamado TLR7, que normalmente sirve para reconocer virus amenazantes, pero que en Piqueras reacciona ante su propio ADN y desata un ataque a sus propios órganos. Los moretones que tenía de niña se producían porque sus defensas destruían sus plaquetas. Sus hemorragias no se frenaban.

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Los recuerdos de Piqueras son similares a los de muchos niños que han sufrido una enfermedad grave y han recibido tratamiento en el Niño Jesús, un hospital pediátrico de referencia, ubicado desde 1877 al lado del Parque del Retiro. “Entre consulta y consulta, porque tenía mil consultas al día, iba con mi padre o con mi madre a ver los pavos reales al Retiro. Es una manera muy bonita de despejar la mente”, recuerda por videoconferencia desde Guatemala, donde vive ahora con su familia. En uno de sus múltiples ingresos en el hospital, cuando tenía siete años, un amigo de su padre le regaló una elefanta de peluche, a la que bautizó Kika. La muestra en cámara porque tiene un papel en esta historia.

La inmunóloga Carola García de Vinuesa ha dirigido el estudio del ADN de la niña. Tras descubrir la mutación sospechosa, su equipo cambió esa misma letra en una familia de ratones en su laboratorio de la Universidad Nacional Australiana, en Camberra. Los roedores desarrollaron la enfermedad. “Ya se conocía que este receptor parecía activado en pacientes con lupus, pero nadie sabía si era una causa, una consecuencia o un efecto secundario de la inflamación. Ahora demostramos que es la causa”, celebra García de Vinuesa, que se acaba de incorporar al Instituto Francis Crick, en Londres.

La inmunóloga Carola García de Vinuesa
La inmunóloga Carola García de Vinuesa


La inmunóloga Carola García de Vinuesa

La científica, madrileña, de 52 años, cree que “la mayoría” de las personas con lupus tienen activado el TLR7, como ya habían sugerido algunos estudios previos. Tras el descubrimiento en Piqueras, el equipo encontró mutaciones similares en una familia china y en otra estadounidense. En el estudio publicado en la revista Nature, la cepa de ratones creada se llama Kika, en homenaje al peluche. “Fue idea mía”, recuerda Piqueras. “Este elefante para mí es muy importante, porque me lo regalaron cuando estuve ingresada mucho tiempo en el Niño Jesús”, explica con una sonrisa y abrazada al muñeco.

La justa medida

Nueve de cada diez personas con lupus son mujeres. García de Vinuesa argumenta que la razón podría ser, precisamente, el receptor TLR7. El ADN de las células está distribuido en 46 paquetes, llamados cromosomas, que a su vez se dividen en tramos, denominados genes. El gen con las instrucciones para fabricar el TLR7 se encuentra en el cromosoma sexual X, del que las mujeres tienen dos copias, mientras que los hombres tienen solo una. “Esto podría explicar por qué el lupus y otras enfermedades autoinmunes son mucho más frecuentes en las mujeres”, señala la inmunóloga.

García de Vinuesa recuerda el cuento infantil Ricitos de oro, en el que una niña de pelo rubio se cuela en la casa vacía de tres osos y prueba sus tres platos de comida, quedándose con el que no está ni muy caliente ni muy frío. En ciencia, se denomina Ricitos de oro al principio que determina que algo debe estar en su justa medida, como ocurre con el planeta Tierra, que si estuviera más cerca o más lejos del Sol sería invivible, como Venus y Marte.

Durante la pandemia, la comunidad científica descubrió que algunos hombres sufrían un Covid más grave por mutaciones genéticas que desactivaban su receptor TLR7, encargado de detectar los virus. “Es como el efecto Ricitos de oro”, apunta García de Vinuesa. “No podés tener ni mucho ni poco, tiene que ser la cantidad exacta. Con poca actividad del TLR7, los hombres pueden tener un Covid muy grave. Con demasiada actividad, las mujeres pueden tener lupus”, advierte la investigadora.

El lupus eritematoso sistémico afecta a 210 de cada 100.000 personas en España. La reumatóloga María Galindo admite que la enfermedad todavía es “un enigma”, pero recalca que parece claro que hay “una base de susceptibilidad genética que, en presencia de estímulos externos, pone en marcha una reacción autoinmune exagerada”. Galindo, del comité científico de la Federación Española de Lupus, aplaude el nuevo estudio, pero es cautelosa. “Todo apunta a que la vía del TLR7 es muy importante, pero no es la única”, opina.

Galindo, del hospital madrileño 12 de Octubre, cuenta que su centro ya participa en un ensayo clínico de un fármaco inhibidor de TLR7 —Enpatoran, de la farmacéutica alemana Merck— contra el lupus en adultos. “Estamos cojos de tratamientos para las manifestaciones graves. El lupus es una enfermedad muy heterogénea. Cuantas más dianas terapéuticas haya, como TLR7, más posibilidades para los pacientes. Es un poco desesperante ver que gran parte de las dianas que se han probado se han quedado por el camino”, reflexiona.

El lupus puede golpear a múltiples partes del cuerpo, como las articulaciones, los riñones, el corazón y el cerebro. Gabriela Piqueras, a punto de cumplir 17 años, enumera sus visitas a hematología, cardiología, reumatología, oftalmología y nefrología. “Creo que solo me falta traumatología y espero que así siga”, bromea.

La enfermedad, crónica y sin cura, se caracteriza por períodos de tranquilidad y brotes de mayor agresividad, controlables con medicación inespecífica, sobre todo fármacos contra la inflamación o para disminuir la respuesta inmunitaria. Piqueras afirma que ahora está “genial”. Buena parte del mérito es de la pediatra Carmen de Lucas, que le hace seguimiento desde que era pequeña en el Hospital Niño Jesús. “Es bueno para las personas que están enfermas con lupus saber que hay un futuro, que la gente está investigando, que habrá cosas nuevas y que dentro de unos años, probablemente, el pronóstico habrá cambiado”, razona De Lucas. “Este hallazgo es un paso muy importante y creo que va a tener muchas consecuencias a medio plazo”.

Por Manuel Ansede

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