Ciencia. “Será revolucionario”, dice el argentino que creó los “seudoembriones” humanos

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José Polo
Gentileza: Monash University

¿Por qué una célula de la piel es diferente de una célula cardíaca? La respuesta no está en los genes, que son los mismos en todas las células del organismo, sino en cuáles de ellos se expresan y cuáles no, como una biblioteca algunos de cuyos libros pueden leerse y otros están vedados a la vista. Esta es, precisamente, la pregunta que inspira el trabajo de José Polo, el bioquímico argentino cuyo último trabajo en Nature estuvo la semana pasada en medios de todo el mundo: con su equipo del laboratorio de epigenética y reprogramación celular de la Universidad de Monash, en Melbourne, Australia, logró por primera vez crear “seudoembriones” humanos que replican la estructura tridimensional y algunas de las funciones que los naturales tienen en los primeros días de desarrollo.

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Nacido en la Argentina y graduado en la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, Polo se doctoró en Nueva York y se posdoctoró en la Universidad de Harvard, pero hace diez años, ante la inminencia del nacimiento de sus mellizos, junto con su mujer decidieron que querían verlos crecer cerca de una de sus familias. “Mi mujer es australiana y este país nos pareció un lugar más fácil para trabajar y para vivir –cuenta, desde nuestras antípodas–. No solo la calidad de vida es muy buena, sino que también me sorprendió mucho la universidad, donde puedo hacer experimentos que no hubiera podido encarar en Boston. Allá estaba la capacidad, pero acá hay un espíritu mucho más colaborativo”.

–¿Cómo surgió este trabajo?

–Mi laboratorio se enfoca en tratar de entender cómo se generan las “células pluripotenciales inducidas” (IPS, según sus siglas en inglés). Venimos trabajando en ese tema desde hace 10 años: la mitad de mi laboratorio estudia cómo una célula pasa a ser otra de otro tipo. A fines de 2019, publicamos en Nature Neuroscience un trabajo en el que mostramos cómo las neuronas se desgastan y pueden dar lugar, por ejemplo, a la enfermedad de Alzheimer. Y el anteaño pasado, tratando de entender cómo las células humanas se reprograman para hacerlas pluripotenciales, descubrimos que en el camino también empiezan a activarse los genes del trofoectodermo (el epitelio precursor de la placenta). Pudimos aislaras y las llamamos “células trofoblásticas madres inducidas” y también lo publicamos en Nature en septiembre del año pasado. Fue la primera vez que se logró. Las IPS no pueden hacer placenta, porque esa decisión es anterior. La primera decisión de la célula totipotencial, en el momento de la mórula [masa esférica con aspecto de mora que resulta de la primera segmentación del óvulo fecundado; al llegar al útero, se ahueca, se llena de líquido y pasa a llamarse “blastocisto”] es si se convierte en trofoblasto o en célula pluripotencial. El trofoectodermo [la capa externa del embrión temprano] genera la placenta y la parte interior, el cuerpo. Fue un descubrimiento importante. Un dato de color es que resulta que teníamos los trofoblastos, los diferenciamos en células de placenta y no teníamos cómo medir si estábamos haciendo las cosas bien o no. Entonces, uno de mis estudiantes fue a la farmacia y compró tests de embarazo. Cien tiritas reactivas, porque eran más baratas que hacer el ensayo Elisa [que se usa para determinar si un anticuerpo particular está presente en la sangre de una persona], tomó una muestra del medio de cultivo y le dio positivo.

José Polo
Gentileza: Monash University


Polo estudió en la Universidad de Buenos Aires (Gentileza: Monash University/)

–¡Una historia de suspenso!

–Lo publicamos en Nature y después nos dimos cuenta de que no solamente había trofoectodermo, sino que en el blastocisto también había un tercer tipo de célula de lo que se llama “endodermo primitivo”, y que los genes se estaban activando. Entonces, como lo que yo estudio es cómo se activan genes, decidimos ponerlas todas juntas en una estructura 3D para que pudieran interactuar y a los cinco días se habían autoorganizado.

–¿Cómo probaron que esos grupos de células tienen una estructura embrionaria?

–Hasta ese momento, teníamos una esfera de células que podía ser cualquier cosa. Entonces propuse hacer dos tipos de experimentos: por un lado, moleculares para ver de qué estaban hechas, y por otro, funcionales, para ver qué podían hacer. Porque en ese punto podían ser cualquier cosa. Es decir, podían tener aspecto de blastocisto, pero no hacer nada de lo que hacen esas estructuras tempranas, o podían haber hecho algo, pero que no se pareciera a nada de lo que conocíamos, que también hubiera sido interesante. Pero al terminar de estudiarlas, algo que hicimos muy rápido, en cuatro meses, pudimos probar que realmente son un modelo de embrión. Ahí tuvimos que parar y consultar cómo seguíamos con el comité de ética de la universidad. Justo una semana antes de publicarlo, nos enteramos de que había otro grupo que iba cabeza a cabeza con nosotros.

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–¿Qué diferencia hay entre la clonación y lo que hicieron ustedes?

–La clonación es totalmente diferente. Se usa un óvulo, se le saca el núcleo y se le introduce el núcleo de una célula adulta. Eso genera un embrión, que hasta tiene la zona pelúcida [una fina capa de células translúcida que recubre el ovocito de los mamíferos y desaparece al quinto día de la fecundación]. En cambio, el nuestro, como viene de una célula de la piel, no tiene zona pelúcida. Por otra parte, el óvulo viene con muchos factores que hacen que todo funcione; eso lo hace muy diferente a lo que nosotros logramos. Estamos 100% seguros de que nuestros “seudoembriones” no pueden desarrollarse. Además, tienen unas células que no sabemos lo que son. Las tenemos perfectamente definidas, porque hay una técnica que empezó a usarse hace dos o tres años, que se llama single cell RNA sequencing (secuenciación de ARN de células individuales), y esto cambió la ciencia. Antes, mezclábamos todo y la medición era difusa, era una combinación de lo que había en todas las células de una muestra dada. Era como tomar la biblioteca, mezclarla y leer ese texto. A estas células ya la tenemos bien definidas, pero no se encuentran en el embrión natural. Son un poco de todo. Un poco trofoblastos, un poco pluripotentes… En el futuro las vamos a caracterizar y vamos a ver qué es lo que pueden hacer, y quizás sean más interesantes que lo que imaginamos. Así es la ciencia.

–¿Si la técnica se refinara, en el futuro podría llegar a insertarse ese embrión en un útero, podría reemplazar a la fusión del óvulo y el espermatozoide?

–Honestamente, creo que no. Hay dos o tres graves impedimentos para que eso pase. Uno es legal: no está permitido ni veo cómo podría permitirse. Hace treinta años que sabemos cómo clonar mamíferos, desde la oveja Dolly, y nadie clonó un ser humano… Hay un impedimento moral y legal que en este caso se cumple a rajatabla. Pero la técnica de la clonación se domina muy bien: clonamos caballos, vacas… de modo que si alguien quisiera reproducirse usaría esa tecnología. Por otro lado, no veo cómo podría hacerse ese mejoramiento de la técnica. Hay un problema biológico que no sé si vamos a poder superar, que es esto de que el óvulo viene con muchas más cosas ya hechas de lo que la gente piensa. No necesitan ser transcriptas del ADN, vienen con el metabolismo, y la verdad no sé si se podría lograr en el laboratorio. Ahora, para estudiar los primeros días de desarrollo embrionario, creo que esto va a ser revolucionario. Distintos papers estiman que entre el 25% y el 75% de los embarazos se pierden en las primeras dos semanas. Pero supongamos que es la mitad; la mitad de los embriones no se implantan.

José Polo
Gentileza: Monash University


Su investigación fue publicada en la revista Nature (Gentileza: Monash University/)

–¿Este método es fácil de reproducir?

–Superfácil. Usamos una cápsula con 24 pocillos y adentro de cada uno hay mil pirámides invertidas. Cada vez que lo hacemos, obtenemos mil estructuras y de esas, hay 100 (alrededor del 10%) que se autoorganizan de la forma correcta. Las otras son una mezcla de todo. Me siento orgulloso de mis estudiantes que lo advirtieron y no lo descartaron. Hicieron lo que un buen científico tiene que hacer: en vez de mirar por arriba y decir “no salió”, cuando uno hace un experimento lo termina bien. En un experimento, uno puede obtener 2000 estructuras, y cada vez tuvimos entre el 5 y el 16% de acierto, así que no tengo ninguna duda de que va a funcionar.

–¿Qué cosas en particular se pueden estudiar?

–Aclaro que siempre estamos hablando de modelos, pero por ejemplo hay un caso que hicimos en mi laboratorio. Con blastocistos humanos, se mostró que si uno los pega en un vidrio, los que están bien desarrollados generan células de placenta. Los “iblastoides” (seudoembriones) hacen lo mismo, entonces podemos saber muy rápidamente si una droga afecta la implantación, si un gen que está mutado la afecta… Uno podría ensayar diferentes drogas que curen el problema. Los que se dedicaban a estudiar ese proceso lo hacían a cuentagotas por las restricciones que existen, mientras que con estas estructuras tridimensionales podrían repetir los experimentos cuantas veces quieran.

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